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Di seguito sono elencati, per ogni sistema del corpo, gli ulteriori reazioni avverse indesiderate riportati durante la commercializzazione del farmaco. Non frequenza può essere definita sulla base di report post-marketing di eventi. Disturbi del sistema immunitario: Ipersensibilità, shock anafilattico Agitazione, confusione, disorientamento, allucinazioni Disturbi del sistema nervoso: La sedazione, tremori, convulsioni, discinesia disturbo Sistemazione, visione offuscata Tachicardia, prolungamento dell'intervallo QT (vedere paragrafo 4.4), aritmie ventricolari (ad esempio torsioni di punta) disturbi respiratorie, toraciche e mediastiniche: Cute e del tessuto sottocutaneo: Prurito, rash eritematoso, maculopapulare rash, orticaria, dermatiti, angioedema, eruzione sudorazione aumentata, fissa da farmaci, acuta generalizzata pustolosi esantematosa, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson Patologie renali e urinarie: Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: test di funzionalità epatica Segnalazione di sospette reazioni avverse Segnalazione sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette costante monitoraggio del rapporto rischi / benefici del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali sospette reazioni avverse attraverso la Yellow Card Scheme, sito web: www. mhra. gov. uk/yellowcard. I sintomi osservati dopo un sovradosaggio importante è legato essenzialmente a un eccessivo carico anticolinergico, depressione del sistema nervoso centrale o del sistema nervoso centrale stimolazione paradossale. Essi comprendono nausea, vomito, tachicardia, febbre, sonnolenza, alterazioni del riflesso pupillare, tremori, confusione o allucinazioni. Questo può essere seguito da depressione del livello di coscienza, depressione respiratoria, convulsioni, ipotensione o aritmia cardiaca. L'approfondimento coma e collasso cardiorespiratorio possono derivarne. Vie aeree, respirazione e lo stato circolatorio devono essere strettamente monitorati con registrazione ECG continuo e un adeguato apporto di ossigeno dovrebbe essere disponibile. Cardiaca e il monitoraggio della pressione arteriosa devono essere mantenute fino a quando il paziente è libero di sintomi per 24 ore. I pazienti con alterazione dello stato mentale dovrebbero essere controllati per l'assunzione contemporanea di altri farmaci o alcool e dovrebbe essere data l'ossigeno, naloxone, il glucosio, e tiamina se ritenuto necessario. Noradrenalina o metaraminolo dovrebbero essere usati se è necessario vasopressori. L'adrenalina non deve essere utilizzato. Sciroppo di ipecacuana non deve essere somministrato in pazienti sintomatici o coloro che potrebbero diventare rapidamente inibiti, coma o convulsioni, in quanto ciò potrebbe portare alla polmonite ab ingestis. lavanda gastrica previa intubazione endotracheale può essere eseguita se si è verificato un ingestione clinicamente significativo. Il carbone attivo può essere lasciato nello stomaco, ma ci sono pochi dati per supportare la sua efficacia. E 'dubbio che l'emodialisi o emoperfusione sarebbe di alcun valore. Non vi è alcun antidoto specifico. Dati di letteratura indicano che, in presenza di gravi effetti anticolinergici intrattabili pericolose per la vita che non rispondono ad altri agenti, una dose sperimentazione terapeutica di fisostigmina può essere utile. Fisostigmina non deve essere utilizzato solo per mantenere il paziente sveglio. Se gli antidepressivi ciclici sono stati coingested, utilizzo di fisostigmina può precipitare convulsioni e arresto cardiaco intrattabile. Anche evitare di fisostigmina nei pazienti con difetti di conduzione cardiaca. 5. Proprietà farmacologiche 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Hydroxyzine è un agente Psicolettici e ansiolitico (ataractic). codice ATC è N05B B01 Il principio attivo, idrossizina dicloridrato, è un derivato diphnylmethane, chimicamente correlato al fenotiazine, reserpina, meprobamato o benzodiazepine. Meccanismo di azione Hydroxyzine è un antistaminico prima generazione che attraversa ampiamente l'/ barriera ematoencefalica e ha un'alta affinità per i recettori istaminici nel cervello, producendo così effetti sedativi-ansiolitico. attività di antistaminici e bronchodilatator sono state dimostrate sperimentalmente e clinicamente confermate. Un effetto antiemetico, sia dal test apomorfina e il test veriloid, è stata dimostrata. Gli studi farmacologici e clinici indicano che hydroxyzine a dosaggio terapeutico non aumenta la secrezione gastrica o acidità e nella maggior parte dei casi ha lieve attività anti secretoria. Wheal e la riduzione del bagliore sono state dimostrate in volontari sani adulti e nei bambini dopo le iniezioni intradermiche di istamina o antigeni. Hydroxyzine ha anche rivelato la sua efficacia nell'attenuare il prurito in varie forme di orticaria, eczema e dermatiti. Hydroxyzine è stato studiato in otto pazienti con cirrosi biliare primaria. Tutti avevano anormali test biochimici del fegato, tutti avevano biopsie compatibili con la cirrosi primaria, e sette di otto avevano test positivo per gli anticorpi antimitochodrial. I pazienti hanno ricevuto una singola dose di idrossizina (0,7 mg / kg - medio fa 43,9 ± 6,6 mg). In questi soggetti con disfunzione epatica secondaria a cirrosi primaria, clearance corporea totale è stato di circa il 66% quella dei soggetti normali (8.65 ± 7.46 ml / min / kg rispetto a 10 ml / min / kg per i soggetti normali). L'emivita è stata aumentata a 37 ore e le concentrazioni sieriche del metabolita carbossilico, cetirizina (500.4 ± 302,0 mg / ml), erano superiori in pazienti giovani con funzione epatica normale. Come eliminazione idrossizina è ridotta nei pazienti con disfunzione epatica, la dose giornaliera o la frequenza di somministrazione deve essere ridotta nei pazienti con insufficienza epatica. registrazioni EEG nei volontari sani mostrano un profilo ansiolitico-sedativo. effetto ansiolitico è stato confermato in pazienti con l'uso di vari test psicometrici classici. registrazioni polysomnographic in pazienti ansiosi e insonni hanno evidenziato un aumento del tempo di sonno totale, una riduzione del tempo totale di risvegli notturni e una riduzione della latenza del sonno sia dopo dosi singole o ripetute giornaliera di 50 mg. Una riduzione della tensione muscolare è stata dimostrata in pazienti ansiosi alla dose giornaliera di 3 x 50 mg. Nessun deficit di memoria è stata osservata. Nessun segno di astinenza o sintomi sono comparsi dopo il trattamento di 4 settimane in pazienti ansiosi. Insorgenza d'azione L'effetto antistaminici inizia dopo circa 1 ora forme farmaceutiche orali. L'effetto sedativo inizia dopo 5-10 minuti con liquidi per via orale e dopo 30-45 minuti con le compresse. Hydroxyzine ha un debole affinità per i recettori muscarinici. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Hydroxyzine è rapidamente assorbito dal tratto gastro-intestinale. Il picco plasmatico (Cmax) viene raggiunto circa due ore dopo l'assunzione orale. Dopo singole dosi orali di 25 mg e 50 mg negli adulti, le concentrazioni di C max sono in genere 30 e 70 ng / ml, rispettivamente. La velocità e l'entità di esposizione a idrossizina è molto simile quando somministrato come compresse o come uno sciroppo. Dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno, le concentrazioni sono aumentate del 30%. La biodisponibilità orale di idrossizina rispetto al intramuscolare (IM) l'amministrazione è di circa l'80%. Dopo una singola dose di 50 mg IM, le concentrazioni di C max sono tipicamente 65 ng / ml. Hydroxyzine è ampiamente distribuito nel corpo e generalmente più concentrata nei tessuti che nel plasma. Il volume apparente di distribuzione è 7 a 16 l / kg negli adulti. Hydroxyzine entra nella pelle dopo somministrazione orale. Le concentrazioni cutanee di idrossizina sono superiori a quelli delle concentrazioni sieriche, dalla somministrazione di una singola e multipla. Hydroxyzine attraversa i emato-encefalica e placentare barriere che portano ad una maggiore fetale rispetto alle concentrazioni materne. Hydroxyzine è ampiamente metabolizzato. La formazione del principale metabolita cetirizina, un metabolita acido carbossilico (circa il 45% della dose orale), è mediata da deidrogenasi. Questo metabolita possiede notevoli proprietà H1-antagonisti periferici. È stato riportato l'emivita di eliminazione per cetirizina di circa 20 ore. Gli altri metaboliti identificati comprendono un metabolita N-dealchilato e un metabolita O-dealchilato con una emivita plasmatica di 59 ore. Questi percorsi sono mediate principalmente dal CYP3A4 / 5. In tutti gli studi, l'emivita (t½) di idrossizina negli adulti è di 12 ± 5 ore (range 7 - 20 ore). Tra gli studi la clearance plasmatica apparente (CL / F) del idrossizina è di 14 ± 4 ml / min / kg (range 9,4-17,5 ml / min / kg). La clearance totale apparente calcolata attraverso studi è di 13 ml / min / kg. Solo lo 0,8% della dose viene escreto immodificato nelle urine. Il principale metabolita cetirizina è escreto principalmente immodificata nelle urine (25% e il 16% della dose orale e IM hydroxyzine, rispettivamente). Dopo una singola dose di 50 mg idrossizina, la Cmax della cetirizina (261 ng / ml) era paragonabile a che dopo una singola dose di 10 mg cetirizina (282 ng / ml) ma la AUC era simile a che dopo una singola dose di 20 cetirizina mg. La farmacocinetica di idrossizina è stata indagata in 9 soggetti sani anziani (69,5 ± 3,7 anni) dopo una singola dose orale 0,7 mg / kg. L'emivita di eliminazione di idrossizina è stata prolungata a 29 ± 10 ore (range 20-53 ore) e il volume apparente di distribuzione è stato aumentato a 22 ± 6 l / kg (intervallo 13 -31 l / kg). In considerazione della t½ più lungo e dell'effetto farmacodinamiche prolungato (soppressione del livido e calore risposta all'istamina), si consiglia di iniziare con metà della dose raccomandata (vedere paragrafo 4.2). La farmacocinetica di idrossizina è stata valutata in 12 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 14 anni (media 6.1 ± 4.6 anni) con grave dermatite atopica. A 0,7 mg / kg in dose singola di idrossizina è stato somministrato per via orale. La concentrazione sierica di picco è stato di 47 ± 17 ng / ml e si è verificato in un tempo medio di 2,0 ± 0.9h dopo la dose. La clearance plasmatica media era più alta che negli adulti (32 ± 11 ml / min / kg). L'emivita era più breve che negli adulti e aumenta con l'età da 4 ore a 1 anno di età a 11 ore a 14 anni di età. Non erano disponibili dati per quanto riguarda la cetirizina metabolita. Come negli adulti, l'effetto antiprurito è durato più a lungo del previsto per l'emivita come prurito era significativamente soppressa da 1 a 24 ore dopo la somministrazione con & gt; 85% soppressione da 2 a 12 ore. Il dosaggio deve essere regolato in popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.2). Hydroxyzine è stato studiato in otto pazienti con cirrosi biliare primaria. Tutti avevano anormali test biochimici del fegato, tutti avevano biopsie compatibili con la cirrosi primaria, e sette di otto avevano test positivo per gli anticorpi antimitochodrial. I pazienti hanno ricevuto una singola dose di idrossizina (0,7 mg / kg - medio fa 43,9 ± 6,6 mg). In questi soggetti con disfunzione epatica secondaria a cirrosi primaria, clearance corporea totale è stato di circa il 66% quella dei soggetti normali (8.65 ± 7.46 ml / min / kg rispetto a 10 ml / min / kg per i soggetti normali). L'emivita è stata aumentata a 37 ore e le concentrazioni sieriche del metabolita carbossilico, cetirizina (500.4 ± 302,0 mg / ml), erano superiori in pazienti giovani con funzione epatica normale. Come eliminazione idrossizina è ridotta nei pazienti con disfunzione epatica, la dose giornaliera o la frequenza di somministrazione deve essere ridotta nei pazienti con funzionalità epatica compromessa (vedere paragrafo 4.2). La farmacocinetica di idrossizina è stata studiata in 8 soggetti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina: 24 ± 7 ml / min). Il grado di esposizione (AUC) all'idrossizina non è stato alterato in modo rilevante, mentre quella al metabolita carbossilico, cetirizina, è stato aumentato. Questo metabolita non viene rimosso in modo efficiente con l'emodialisi. Al fine di evitare ogni importante accumulo del metabolita cetirizina seguente dosi multiple di idrossizina, la dose giornaliera di idrossizina deve essere ridotta nei soggetti con compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2). 5.3 Dati preclinici di sicurezza dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità. In vivo studi di cancerogenicità Non sono stati condotti con idrossizina. Hydroxyzine inibito la (IKr) corrente di potassio in etere-a-go-go-correlato gene umano (hERG) espressi in cellule di mammifero con un IC50 10 volte al di sopra delle concentrazioni plasmatiche libere nell'uomo dopo la somministrazione della dose massima raccomandata. Negli studi di cani cardiovascolare non sono stati osservati effetti sulla intervalli QTc ad esposizioni fino a 20 volte al di sopra delle concentrazioni plasmatiche negli esseri umani dopo la somministrazione della dose massima raccomandata. In studi di tossicità riproduttiva nei roditori, malformazioni fetali e aborti fetali sono stati associati con dosi superiori al range terapeutico e attribuiti alla accumulo di norchlorcyclizine. Dosi di 10 mg / kg / giorno per 70 giorni ridotto la concentrazione e la vitalità delle spermatociti in ratti maschi. Il margine di sicurezza per questo effetto è sconosciuto 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti
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